Onderzoek Cogknow

Onlangs is dit item over het apparaat te zien geweest op NOVA TV.

Op www.novatv.nl onder tabblad 'archief' kan men cogknow intypen, dan krijgt u het filmpje (7min) over cogknow te zien.

Het apparaat geeft ondersteuning voor:

- communicatie (o.a. fototelefoon)

- dagelijkse activiteiten (o.a. muziek luisteren)

- gevoel van veiligheid (o.a. hulpknop)

- geheugen (agenda)

Het VUMC is op zoek naar mensen met een AD diagnose, en een MMSE score tussen de 17-25 die het leuk lijken om mee te doen aan dit onderzoek. (GDS score 3/4/ milde tot matige cognitive achteruitgang).

COGKNOW project

020-7885665

Alzheimer van vergeetachtigheid te onderscheiden

Onderzoekers kunnen aan de plaats van hersenactiviteit in het brein zien of iemand Alzheimer heeft, of gewoon vergeetachtig is.

De hersenactiviteit van mensen met Alzheimer neemt af als zij rust nemen of niet aan prikkels worden blootgesteld. Dit gebeurt bij hen op een andere plek in het brein dan bij mensen die oud worden zonder deze vorm van dementie. Daardoor kan mogelijk in een vroeg stadium van de ziekte onderscheid worden gemaakt tussen vergeetachtigheid door ouderdom of door Alzheimer.

Rust
Dat blijkt uit onderzoek van Jeske Damoiseaux, die vandaag aan VU medisch centrum promoveert. De onderzoekster maakte het mogelijk de hersenactiviteit in rust te registreren. Voorheen lukte dat alleen als het brein aan prikkels werd blootgesteld.

Minder samenhangend

De hersenen van gezonde jonge mensen blijven ook in rust actief. Bij oudere mensen gaan de hersencellen minder samenhangend communiceren. Bij Alzheimerpatiënten is dat nog erger en gebeurt het dus ook op een andere plek.

Volgens de onderzoekster hebben ouderdom en Alzheimer duidelijk een ander effect en zijn ze dus van elkaar te onderscheiden.

Bron: ANP 20 mei 2008

Nieuw onderzoek naar zorg en welbevinden dementiepatiënten
Een op de negen Nederlanders is bij overlijden dement. Epidemioloog Jenny van der Steen start een nieuw internationaal onderzoek met als doel het verbeteren van de zorg voor dementiepatiënten in verpleeghuizen. Wat is goede zorg? En wat is de beste aanpak?
Van der Steen: “Dementie is een groeiend probleem binnen onze samenleving. De verwachting is dat in de toekomst een kwart van alle Nederlanders bij overlijden dement zal zijn. Dit nieuwe onderzoek richt zich specifiek op de kwaliteit van de zorg in verpleeghuizen, het welbevinden van de patiënt en de tevredenheid van de familie, met name in de laatste levensfase.”

“Pijn kun je meten”, vervolgt Van der Steen, “maar pijnbeleving en pijnbestrijding bij dementiepatiënten zijn onderontwikkelde gebieden. Het punt is dat deze mensen niet kunnen vertellen in welke mate ze pijn beleven. Veel patiënten zijn in de laatste fase bedlegerig en hebben moeite met eten en drinken. Een infuus of sondevoeding is vaak weinig zinvol en kan stress opleveren. De patiënt begrijpt bijvoorbeeld niet waar de sonde toe dient en probeert deze te verwijderen. Uitdroging is een veelvoorkomend verschijnsel en is, met longontsteking, een belangrijke doodsoorzaak. Nederlandse verpleeghuisartsen geven vooral palliatieve zorg (zorg rond het levenseinde) en verzachten het fysieke lijden. In Amerika is ziekenhuisopname gebruikelijk. Wat is de beste aanpak? We kunnen veel van elkaar leren.”

Cruciale rol voor verpleeghuisartsen
Van der Steen werkt nauw samen met collega’s in Boston, waar het onderzoek al van start is gegaan. Het Nederlandse onderzoek bevindt zich in de voorbereidende fase. “We willen tien tot vijftien verpleeghuizen benaderen en zo’n 500 dementiepatiënten en hun families bij het onderzoek betrekken. Gedurende een periode van vijf jaar volgen we deze patiënten van het moment van opname tot het overlijden.
Verpleeghuisartsen spelen een cruciale rol in het onderzoek. Zij benaderen de familieleden van patiënten om mee te werken aan het onderzoek en een standaard vragenlijst in te vullen. In feite doen zij het meeste werk,” glimlacht Van der Steen. “Wij verzamelen de gegevens en analyseren ze. Een vergelijking van de Nederlandse praktijk met de VS kan meer duidelijkheid geven over verbeterpunten van de Nederlandse verpleeghuiszorg. In de VS kennen ze bijvoorbeeld nauwelijks verpleeghuisartsen. Wat heeft dat voor gevolgen voor het contact met patiënt en familie? Het NWO steunt het Nederlandse onderzoek, maar die internationale vergelijking kost veel extra tijd en geld. Hiervoor is aanvullend budget nodig.”

Van der Steen zegt resoluut: “Er wordt veel geklaagd over de kwaliteit van de zorg in Nederland. Maar voor ons is van belang dat de patiënt zo min mogelijk lijdt en dat de familie tevreden is. Sterven maakt deel uit van het proces en vraagt om een goede begeleiding. Dat moet je niet weg willen moffelen. Dat vraagt om extra aandacht. ”

Voor meer informatie kunt u bellen naar: 020-4449694).

September 2006

Dover dan je denkt

Ouderen zijn dover dan ze denken. Volgens onderzoeker Cas Smits zijn circa 1,25 miljoen zestigplussers in Nederland slechthorend, maar slechts 22 procent draagt een hoortoestel. Smits promoveerde in januari 2006.

De Nationale Hoortest
Uit het onderzoek blijkt dat oudere Nederlanders de neiging hebben zichzelf op gehoorgebied te overschatten. Smits liet ze een zelfontwikkelde hoortest doen, die inmiddels bekend staat als de Nationale Hoortest. Deze is via de telefoon of de computer te doen. Sinds de introductie in 2003 hebben zo’n tweehonderdduizend mensen hem gemaakt en hij wordt nu ook in andere Europese landen ingevoerd.

De helft zoekt hulp
De test laat zien hoe goed – of slecht – iemand gesproken woorden kan verstaan in een rumoerige omgeving. Proefpersonen moeten aangeven wat ze gehoord denken te hebben en als de antwoorden vaak fout zijn, krijgen ze het dringende advies professionele hulp te zoeken. Van de deelnemers die slecht of onvoldoende scoorden, deed dat maar de helft.

http://www.vu.nl/Organisatie/index.cfm/home_subsection.cfm/subsectionid/1AE614A3-A917-4DF0-8FBBA93E6E3ECD38

Struikelen en vallen bij ouderen

Vallen komt vaak voor, vooral voor ouderen. Eén op de drie mensen boven de 65 jaar valt eens per jaar. De gevolgen van vallen kunnen ernstig zijn, zowel lichamelijk (van kneuzingen tot botbreuken) als mentaal (valangst en verminderde activiteit). Struikelen is één van de belangrijkste oorzaken voor vallen. Om meer inzicht te krijgen in balans en vallen, onderzoeken Bewegingswetenschappers aan de Vrije Universiteit de struikelreacties van ouderen.

Hiervoor is een opstelling gebouwd, waarmee proefpersonen onverwacht tot struikelen kunnen worden gebracht. Proefpersonen lopen over een soort catwalk. Af en toe komt er onverwacht een plankje uit de grond, waarover de proefpersoon struikelt. De proefpersonen dragen een soort parachute-tuigje dat voorkomt dat ze zich bezeren wanneer zij zich niet staande kunnen houden.

Uit deze struikel-experimenten is gebleken dat ouderen vaker vallen dan jongvolwassenen omdat zij minder goed in staat zijn om met hun beenspieren snel voldoende kracht op te bouwen.

Meer informatie over struikelen en het onderzoek aan de faculteit der Bewegingswetenschappen is te vinden op

http://www.fbw.vu.nl/onderzoek/

Preventie van depressie en slaapstoornissen bij MCI en vroege dementie: activatie van de biologische klok middels licht

Stemmingsstoornissen en slaapstoornissen komen zeer frequent voor patiënten met een milde cognitieve stoornis, maar (nog) geen dementie (MCI patiënten), en patiënten met de ziekte van Alzheimer. Deze stoornissen kunnen in sommige gevallen ernstig zijn en aanleiding geven voor opname in een zorgcentrum of verpleeghuis.. Bij beide stoornissen zou de biologische klok een rol kunnen spelen Deze kan extra geactiveerd worden middels omgevingslicht, hetgeen bij patienten met een gematigde tot ernstige dementie een gunstig effect heeft op de slaap en stemming. Doel van het huidige onderzoek is na te gaan of behandeling met licht ook werkzaam is bij MCI.

Het licht wordt bij de deelnemers thuis geinstalleerd boven de eettafel, en zal met een schakelklok automatisch aan gaan rond de voor de deelnemer gebruikelijke tijden van ontbijt en avondmaal. Halfjaarlijks, tot aan twee jaar, bezoekt de deelnemer het Alzheimer centrum voor een neuropsychologische evaluatie van stemming en cognitief functioneren. Tijdens deze halfjaarlijkse bezoeken worden ook een paar kleine meet-apparaatjes meegegeven, waarmee niet-belastend gedurende een paar dagen de slaapkwaliteit en 24-uurs ritmes kunnen worden gemeten. Na afloop van deze metingen kunnen de apparaatjes per post terug worden gestuurd naar het Alzheimercentrum.

In een aantal projecten worden slaap en circadiane ritmes bestudeerd, met name bij gezonde en demente ouderen. Vraagstellingen hierbij zijn onder meer:

- welke rol spelen qualitatieve (slaapstadia) en quantitatieve (spectra, coherentie, niet-lineaire synchronisatie) aspecten van slaap bij slaapafhankelijke cognitieve processen.

- wat zijn de consequenties van slecht slapen voor het cognitief functioneren overdag?

- hoe zijn lineaire en niet-lineaire cortico-corticale synchronisatie processen tijdens slaap en waken gerelateerd aan cognitieve performance.

Bij het onderzoek naar deze vragen wordt, zowel in het (kleine) onderzoekslaboratorium als ambulant, gebruik gemaakt van polysomnografie, actigrafie, speekselmonsters, te analyseren op cortisol en melatonine m.b.v. RIA en Elisa, fMRI; MEG, Hi-Density EEG, neuropsychologie en computergestuurde cognitieve testen.

Contactpersoon:
Dr. Eus.J.W. Van Someren
Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek
Tel: 020-5665497
e-mail: e.vsomeren@vumc.nl | e.van.someren@nih.knaw.nl

Resting State Connectivity

Titel: Functionele connectiviteit in controles en Alzheimer patienten met resting state fMRI

Gewoonlijk wordt de ziekte van Alzheimer en andere dementieën gediagnosticeerd met behulp van klinische maten, neuropsychologie en ook structurele MRI. De MRI scans tonen neuronale degeneratie die begint in de hippocampale gebieden. Echter, er is een sterk toenemende behoefte aan een nieuwe methode die gevoeliger is voor vroegere identificatie van de ziekte van Alzheimer dan op dit moment mogelijk is. Een nieuwe, veelbelovende techniek die voor dit doel gebruikt zou kunnen worden is een methode om locale hersenactiviteit te meten m.b.v. functional magnetic resonance imaging (fMRI). Deze verwachting is gebaseerd op het feit dat verlies van functie vooraf gaat aan het verlies van structuur.

Typische fMRI methoden gebruiken geheugentaken die medewerking en inspanning van patiënten vraagt. Dit kan problematisch zijn omdat patiënten vaak moeilijkheden hebben met geheugentaken, een lage testscore behalen, en weinig hersenactiviteit tonen in de structuren die betrokken zijn bij het geheugen. Onderzoek naar de mogelijkheid om functionele beeldvormingstechnieken (zoals fMRI) te gebruiken zonder daarbij afhankelijk te zijn van geheugentaken zou daarom van enorm belang zijn voor fMRI studies bij dementie, en de mogelijkheden tot de klinische toepasbaarheid van fMRI drastisch vergroten.

Een nieuwe methode om fMRI toe te passen is het bestuderen van connectiviteit tussen hersengebieden tijdens een zgn. rusttoestand (resting state) zonder dat een geheugentaak wordt toegepast. Gebaseerd op recente data, verwachten wij dat connectiviteit in geheugensystemen in de hersenen tijdens zo’n rusttoestand (hier gedefinieerd als rusttoestand connectiviteit (RSC)) het functioneren van de geheugensystemen reflecteert. Tijdens dit onderzoek willen wij met deze RSC fMRI methode gezonde ouderen bestuderen, patiënten met een milde cognitieve stoornis, maar (nog) geen dementie (MCI patiënten), en patiënten met de ziekte van Alzheimer. Wij verwachten dat zowel binnen als tussen hersengebieden die zijn aangetast bij de ziekte van Alzheimer de connectiviteit verminderd zal zijn bij MCI en Alzheimer patiënten. Verder verwachten wij dat andere hersengebieden minder of geen RSC verschillen laten zien tussen MCI, Alzheimer patiënten en gezonden.

Als de RSC fMRI methode gevoelig is om cognitieve achteruitgang te meten, dan zal dit van groot belang zijn voor het niet-invasieve dementie onderzoek, omdat dan een methode bestaat om gemakkelijk functionele netwerken in de hersenen te bestuderen zonder de noodzaak van het toepassen van geheugentests. De methode kan dan in de toekomst mogelijk worden ingezet als sensitieve maat voor vroege diagnostiek.

De belasting voor patiënten en proefpersonen zal voornamelijk bestaan uit de relatief lange periode dat de patiënt/proefpersoon in de MRI scanner verblijft (maximaal 45 minuten), en het verzoek zo stil mogelijk te blijven liggen tijdens het scannen. Het MRI onderzoek is niet invasief, en er zullen geen contrastmiddelen worden toegediend tijdens het onderzoek.

Contactpersoon:
Drs. J.S. Damoiseaux,
Tel: 020-4440679
email j.damoiseaux@vumc.nl

Titel: De neuro-inflammatoire response als diagnostische marker voor de preklinische fase van de ziekte van alzheimer. Microglia activatie in Mild Cognitive Impairment en de ziekte van Alzheimer

Achtergrond
Het doel van deze studie is het voorstadium van de ziekte van Alzheimer, mild cognitive impairment (MCI), beter te omschrijven. Op grond van recent wetenschappelijk onderzoek zijn er aanwijzingen voor een ontstekingsreactie in de hersenen in een -waarschijnlijk - preklinisch stadium van AD.
Daarnaast zijn er aanwijzingen dat gedragsveranderingen - m.n. apathie (verlies van initiatief en interesses) - een vroeg klinisch verschijnsel van AD zijn.

Tijdens dit onderzoek, dat deel uitmaakt van een europees project, zal gepoogd worden een relatie aan te tonen tussen geheugenstoornissen, apathie en microglia activatie zoals aangetoond m.b.v. de PET ligand 11C-R-PK11195. Dit laatste betekent dat gekeken wordt met een licht radio-actief gemerkte stof, die zich bindt aan bepaalde ontstekingscellen in de hersenen, of er inderdaad sprake is van een ontstekingsreactie in de hersenen. Tevens zal, in samenwerking met drs. S.N.M. Schoonenboom, onderzocht worden of ontstekingseiwitten in het hersenvocht (liquor) in combinatie met voorgaande parameters voorspellend zijn voor het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer.

Onderzoeksopzet
De onderzochte groep bestaat uit personen met lichte geheugenstoornissen (zgn Mild Cognitive Impairment, MCI) met of zonder kenmerken van apathie, personen met de ziekte van Alzheimer en personen zonder geheugenklachten. Voor deelname aan het onderzoek zullen patiënten en controles een screening ondergaan bestaand uit lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek en een neuropsychologisch onderzoek. Personen die deelnemen aan het onderzoek zullen binnen drie maanden een MRI scan, een PET scan en een ruggenprik ondergaan. Jaarlijks zal het neuropsychologisch onderzoek herhaald worden.

Titel: Functiestoornissen van de mediale temporaalkwab bij de ziekte van Alzheimer: een MEG studie.

Het doel van dit onderzoek is om neurofysiologische veranderingen in de hippocampus op te sporen bij patiënten met een vroege vorm van de ziekte van Alzheimer. Het uiteindelijke doel is vroege diagnostiek van de ziekte van Alzheimer mogelijk te maken, waardoor betere behandeling en begeleiding mogelijk is.

Een magnetoencephalogram (MEG) meet aan de buitenkant van het hoofd de magnetische inductie-velden die het gevolg zijn van de elektrische stromen binnen de hersencellen, samenhangend met de activiteit van het hersenweefsel. Het is vergelijkbaar met het electro-encephalogram (EEG), waarmee de electrische activiteit gemeten wordt, met behulp van op het hoofd geplakte electrodes. Een recente MEG studie bij patiënten met gediagnosticeerde ziekte van Alzheimer liet minder reactiviteit zien vergeleken met controles tijdens geheugentesten. Met deze studie werd echter niet in een specifiek gelokaliseerd gebied van de hersenen gemeten. De hippocampus is een hersenstructuur die een grote rol speelt bij het geheugen en die bij de ziekte van Alzheimer raakt aangedaan. Het theta ritme in de hippocampus van normale proefpersonen speelt een rol bij cognitieve processen, dit kon met MEG worden aangetoond. Verandering van het theta ritme in de hippocampus tijdens geheugentaken zou een verbetering kunnen betekenen in de diagnostiek bij vroege ziekte van Alzheimer. In onze studie worden magnetische velden gemeten in rust en tijdens de uitvoering van verschillende cognitieve taken die geheugen- en taalfuncties testen.

Gangbare MEG technieken zijn minder gevoelig voor activiteit in dieper gelegen hersenstructuren, zoals de hippocampus. Recent is een nieuwe MEG techniek ontwikkeld: Synthetic Aperture Magnetometry (SAM). SAM maakt reconstructie van elektrofysiologische signalen, ook uit dieper gelegen hersenstructuren mogelijk door gebruik te maken van anatomische voorkennis, bijvoorbeeld verkregen met behulp van MRI. De combinatie van deze technieken (MEG en SAM), waarbij neurofysiologische signalen kunnen worden gemeten in de hippocampus zou een nieuwe stap kunnen zijn in het ontrafelen van de humane neurofysiologie en de pathofysiologie van bijvoorbeeld patiënten met de ziekte van Alzheimer. MEG onderzoek bij Alzheimerpatiënten vindt momenteel in Nederland alleen in het Vumc plaats.

Naast de ziekte van Alzheimer bestaan er ook andere vormen van dementie. De zogenaamde vasculaire dementie is daar één van en wordt verondersteld veroorzaakt te worden door zuurstoftekort in de hersenen door een niet-optimale bloedvoorziening (tijdelijk of permanent).
Bij een aanzienlijk aantal mensen boven de 60 jaar komen zogenaamde 'witte stof afwijkingen' voor. Deze afwijkingen zijn te zien op een hersenscan. Onduidelijk is wat ze precies betekenen omdat de meeste mensen er geen last van hebben. We weten wel dat ernstige witte stof afwijkingen kunnen bijdragen tot loopproblemen, depressie en geheugenstoornissen. Ook de precieze oorzaak is niet bekend maar er zijn aanwijzingen dat de afwijkingen worden veroorzaakt door het minder goed functioneren van de kleine bloedvaatjes die het binnenste van de hersenen van bloed voorzien. Op den duur zouden deze witte stof afwijkingen kunnen leiden tot dementie. Omdat de afwijkingen veel voorkomen en lang niet iedereen met deze aandoening dement wordt is nader onderzoek hiernaar nodig. Er wordt op het VUmc op 3 manieren aan dit onderzoek gewerkt. Op de eerste plaats wordt gewerkt aan methoden voor de meest optimale en betrouwbare meting van de witte stof afwijkingen op de hersenscan. Daarnaast wordt in Europees verband onderzocht of de ernst van de witte stof afwijkingen invloed heeft op het niveau van zelfstandigheid, geheugen, evenwicht en stemming van mensen tussen de 65 en 84 jaar (het LADIS onderzoek). Op de derde plaats kijken we of de witte stof afwijkingen samenhangen met andere vormen van veroudering van het brein zoals de zogenaamde atrofie.

Studiecoordinator:
Drs. E.C.W. van Straaten,
tel:020 4443337
Email: I.vanStaaten@vumc.nl

Inleiding
De ziekte van Alzheimer is een klinische diagnose. Zekerheid over de juiste diagnose kan pas worden verkregen na het overlijden door middel van obductie. Een vroege diagnose van de ziekte van Alzheimer is van belang om tijdig te kunnen starten met therapie en begeleiding. Echter, juist in het begin van de ziekte zijn de symptomen gering en kan verder aanvullend onderzoek (neuropsychologisch onderzoek, MRI scan) nog normaal zijn. Onderzoek van de hersenen van overleden oudere mensen heeft aangetoond, dat in een vroeg stadium al afwijkingen worden gevonden die bij de ziekte van Alzheimer passen, terwijl er klinisch nog geen tekenen waren van dementie. De karakeristieke afwijkingen die worden gevonden bij de ziekte van Alzheimer zijn de plaques, eiwitneerslagen bestaande uit het eiwit Amyloid-bèta (Ab), en de tangles, eiwitkluwens in de hersencellen, grotendeels opgebouwd uit het tau eiwit (tau). Hersenvocht staat in directe verbinding met de hersenen, en wordt geacht een goede afspiegeling te geven van de processen die zich in de hersenen afspelen. Aangetoond is, dat bij Alzheimer patiënten een bepaalde vorm van Ab, nl Ab1-42, in het hersenvocht verlaagd is vergeleken met gezonde oudere mensen. Verder is gevonden dat tau juist verhoogd is bij Alzheimer patiënten vergeleken met controlepersonen. Deze verstoorde verhouding van eiwitten blijkt ook al in een vroeg stadium van de ziekte aanwezig te zijn, zoals gebleken is uit onderzoek bij patiënten met een mogelijk voorstadium van de ziekte van Alzheimer, 'mild cognitive impairment' (MCI) genoemd. Minder specifiek is met name het tau eiwit bij andere vormen van dementie: gebleken is dat tau in het hersenvocht ook verhoogd is bij sommige patiënten met vasculaire dementie of frontotemporale dementie. Waarschijnlijk is het bepalen van verschillende eiwitten tegelijk een betere methode om patiënten met Alzheimer te onderscheiden van andere vormen van dementie. Verder is het van belang om te kijken of er een directe relatie bestaat tussen de afwijkingen in het hersenvocht en de afwijkingen op de MRI scan, en in hoeverre er veranderingen optreden in de tijd.

VUMC Dementia Bank
Om verder te onderzoeken wat de waarde is van het hersenvochtonderzoek in de praktijk, is in mei 2001 in het VU medisch centrum een materiaalbank opgezet: de 'VUMC Dementia Bank'. Van patiënten met verschillende vormen van dementie, maar ook van patiënten met beginnende geheugenproblemen en gezonde ouderen, wordt bloed, hersenvocht en urine verzameld en opgeslagen bij -80°C in het laboratorium. Tevens wordt uit bloed DNA geïsoleerd en opgeslagen. Naast Ab1-42 en tau worden in het hersenvocht -in samenwerking met verschillende onderzoeksgroepen in binnen-en-buitenland- verschillende eiwitten bepaald die mogelijk ook van waarde kunnen zijn als marker voor de juiste diagnose. Tevens wordt er gewerkt aan testen die gevoelig genoeg zijn om deze eiwitten te meten in bloed en urine.

Wat betekent het praktisch gezien voor u?
Aan alle patiënten met geheugenstoornissen zal toestemming gevraagd worden om mee te doen aan het onderzoek. Bij sommige patiënten zal in het kader van het algehele onderzoek al hersenvocht worden afgenomen. Voor deze patiënten betekent dat dat er toestemming gegeven moet worden voor de afname van extra hersenvocht. Indien u toestemt om mee te doen met het onderzoek zal er een afspraak met u worden gemaakt. Het hersenvocht zal via een ruggenprik worden afgenomen. Er zal ongeveer 14 ml hersenvocht worden afgenomen. Een klein deel hiervan zal gebruikt worden voor de routinebepalingen om een eventuele infectie uit te sluiten. U hoeft na deze ruggenprik geen bedrust te houden zoals dit vroeger wel werd aangeraden. Hierna zullen 6 buizen bloed worden afgenomen en er zal u gevraagd worden urine in te leveren.
Mogelijk zal u na een jaar worden gevraagd om nogmaals deel te nemen aan soortgelijk onderzoek. U kunt dan altijd opnieuw beslissen of u wel of niet deelneemt.

Onderzoekscoordinator:
Drs. SNM Schoonenboom,
telefoonnummer: 020-4440717,
e-mail: Niki.Schoonenboom@vumc.nl.

Met een MRI scanner kunnen hersenscans worden gemaakt die gevoelig zijn voor de hoeveelheid zuurstof in de hersenen. Als bepaalde hersengebieden meer of minder geactiveerd worden, verandert lokaal de zuurstofconcentratie. Met MRI kan dus worden vastgesteld welke hersengebieden actief zijn tijdens een bepaalde taak, bijvoorbeeld een geheugentaak. Deze methode heet 'functionele MRI' (fMRI).
Het fMRI onderzoek aan het VU medisch centrum richt zich met name op het geheugen en dementie. Hierin zijn verschillende lijnen te onderscheiden:

De ziekte van Alzheimer is pas met enige zekerheid aan te tonen als de ziekte al een eind gevorderd is. In het Alzheimercentrum van het VUMC zijn we op zoek naar nieuwe technieken die het mogelijk maken om de diagnose Alzheimer eerder te stellen, zodat er ook eerder kan worden begonnen met de juiste therapie. Eén van die technieken zou functionele Magnetische Resonantie Imaging (fMRI) kunnen zijn.

FMRI is een techniek waarbij er scherpe opnamen (filmpjes) gemaakt kunnen worden van veranderingen in de toevoer van zuurstofrijk en zuurstofarm bloed naar verschillende hersengebieden. Zulke veranderingen treden op zodra deze hersengebieden meer of minder bloed (zuurstof en voedingsstoffen) nodig hebben om te kunnen functioneren. In rust treden dergelijke veranderingen al voortdurend op, maar ze kunnen worden uitgelokt door mensen een bepaalde taak te laten verrichten, bijvoorbeeld een geheugentaak. De hersengebieden die betrokken zijn bij het opslaan van nieuwe informatie moeten dan harder werken en hebben meer bloed nodig. De doorbloeding van deze hersengebieden wordt vervolgens aangepast aan de toegenomen behoefte. Deze herverdeling van bloed kan zichtbaar worden gemaakt met behulp van een MRI scanner (zie plaatje).

Afbeelding 1. Een proefpersoon in de MRI scanner (uitgerust met fMRI apparatuur).

De MRI scanner is in feite één grote magneet, in de vorm van een tunnel. De proefpersoon wordt met kleren aan op een tafel gelegd en de tunnel in geschoven. In de scanner wordt vervolgens de geheugentaak afgenomen (met behulp van een projector en een spiegeltje). De veranderde doorbloeding van hersengebieden tijdens het uitvoeren van de taak geeft een verandering van de magnetische veldsterkte in deze gebieden. Het is deze verandering die wordt opgepikt door het fMRI apparaat: meer bloed naar een hersengebied geeft meer signaal, minder bloed geeft minder signaal. Op deze manier kunnen plaatjes worden gemaakt van de hele hersenen waarop de patronen van veranderde hersendoorbloeding zijn te zien ("aktivatiepatronen").

Ook al bevindt het fMRI onderzoek zich nog in een experimenteel stadium, in de toekomst zouden functionele hersenscans een belangrijke rol kunnen gaan spelen in het ziekenhuis. Om deze mogelijkheid verder uit te zoeken worden er in het Alzheimercentrum globaal gezien twee soorten fMRI onderzoek gedaan. Aan de ene kant zijn er de 'marker-studies', aan de andere kant de 'medicatie-studies'.

Marker-studies
In het Alzheimercentrum is aangetoond dat de aktivatiepatronen van Alzheimerpatiënten verschillen van die van gezonde proefpersonen van dezelfde leeftijd en mensen met een andere vorm van dementie (FTD) (1,2). We moeten nu nog kijken hoe vroeg in het ziekteproces fMRI in staat is om dergelijke verschillen aan te tonen. Over het algemeen wordt aangenomen dat veranderingen in hersenfunctie eerder optreden dan structureel weefselverval zoals dat bij de ziekte van Alzheimer optreedt. FMRI zou dus zeer geschikt kunnen zijn voor de vroegdiagnostiek van Alzheimer of andere vormen van dementie.

Bij marker-studies wordt er gezocht naar aktivatieveranderingen in bepaalde gebieden ('markers'), die kunnen vertellen of er sprake is van Alzheimer of niet (en dan bijvoorbeeld wijzen op een andere vorm van dementie zoals frontotemporale dementie / FTD). Door dit onderzoek steeds vroeger in de ontwikkeling van het ziekteproces uit te voeren hopen we de vroegste markers voor dementie te vinden. In het beste geval vertellen zulke markers meteen ook iets over de verdere prognose: blijven de klachten voorlopig zoals ze zijn, of is er een snelle achteruitgang te verwachten? Hoe eerder je dus de diagnose en de prognose kent, hoe vroeger je kunt beginnen met de juiste therapie.

Medicatie-studies
Een tweede veelbelovende toepassing van fMRI is het onderzoek naar de effecten van medicijnen in de hersenen. Tot nu toe konden zulke effecten niet in beeld worden gebracht, omdat de schedel in de weg zat. Met fMRI is het mogelijk om veranderingen in de bloeddoorstroming onder invloed van verschillende soorten medicijnen te onderzoeken. De ontwikkeling van anti-Alzheimer medicatie maakt het dus mogelijk om de effecten van deze medicijnen op de hersenenaktiviteit van dementie-patiënten te onderzoeken en de verschillende manieren waarop patiëntengroepen op deze medicijnen kunnen reageren te klassificeren. We hopen natuurlijk dat de reaktie van patiënten op de medicijnen iets kan vertellen over de geschiktheid van dat geneesmiddel voor die subgroep van patiënten, en misschien zelfs over de prognose (zie onder).

In de afgelopen drie jaar hebben we gekeken naar de effecten van drie verschillende stoffen op hersenaktivatiepatronen zoals die optreden tijdens het uitvoeren van verschillende geheugentests (voor een beschrijving van de tests: zie onder). Raloxifen is een selectieve oestrogeen-receptor modulator die bij gezonde oudere mannen de hersenaktivatie tijdens het opslaan van nieuwe informatie blijkt te stimuleren (zie afbeelding 2). In samenwerking met de Universiteit van Amsterdam (Drs. A. van Stegeren en Prof. Dr. W.T.A.M. Everaert) hebben we onderzocht wat het effect is van de betablocker propranolol op hersenaktivatie tijdens het uitvoeren van een emotionele geheugentaak. Daarbij bleek er een duidelijke afname op te treden van aktivatie in de amygdala / amandelkernen. Onze hoofdstudie betreft een onderzoek naar het effect van galantamine (dual mode cholinesteraseremmer) op hersenaktivatie bij patiënten met lichte geheugenklachten (MCI) en patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD). In deze studie vonden we een toename van hersenaktiviteit tijdens zowel episodische geheugentaken als werkgeheugentaken (zie afbeelding 3).

Afbeelding 2. Toename van hersenaktivatie tijdens face-encoding ten opzichte van placebo naar aanleiding van het slikken van raloxifen 60 mg 1dd1 gedurende 3 maanden (gecorrigeerd voor uitgangswaarden van aktivatieniveau’s).

B.

Afbeelding 3. Toename van hersenaktivatie ten opzichte van uitgangswaarden naar aanleiding van het slikken van 2x4 mg galantamine gedurende 5 dagen. A: Verandering in de aktivatiepatronen bij face-encoding. B. Verandering in de aktivatiepatronen bij de werkgeheugentaak.

Galantamine is één van de weinige middelen waarbij de effectiviteit bij de ziekte van Alzheimer duidelijk is aangetoond (3). Het wordt inmiddels overal ter wereld voorgeschreven als medicament tegen de ziekte van Alzheimer. Het middel is in staat om het ‘cholinerge systeem’ in de hersenen te stimuleren (zie afbeelding 4). Dit cholinerge systeem produceert de signaalstof ‘acetylcholine’, die hersencellen nodig hebben om goed met elkaar te kunnen communiceren (zie plaatje). Bij gevorderde ziekte van Alzheimer is (onder andere) het cholinerge systeem beschadigd en is er een tekort aan acetylcholine in de hersenen en gaat het mis met de dialoog tussen de hersencellen. Galantamine is in staat om dit tekort weer aan te vullen, waardoor de klachten aanvankelijk enigszins verminderen en het mogelijk is om het voortschrijden van de ziekte gedurende ongeveer twee jaar te remmen. Met fMRI proberen we te weten te komen welke hersengebieden na inname van galantamine aktivatie-veranderingen laten zien. Dit is om verschillende redenen interessant.

Ten eerste weet niemand precies wat de functie is van het cholinerge systeem in de hersenen. Het speelt in elk geval een centrale rol bij aandacht en geheugen (4). Door het cholinerge systeem te stimuleren met galantamine (en te kijken welke gebieden hierdoor worden geactiveerd) hopen we dus een betere indruk te krijgen van de functie van dit systeem. Ten tweede zouden de veranderingen in hersenaktivatie na blootstelling aan galantamine klinische betekenis kunnen hebben, dat wil zeggen: iets over de ziekte zelf kunnen vertellen.

Afbeelding 4. Ligging van het cholinerge systeem in de hersenen. Gekleurde gebieden zijn celuitlopers afkomstig uit het blauwe gebied: de basale kern van Meynert, waar de acetylcholine geproduceerd wordt. Deze acetylcholine wordt vervolgens via de celuitlopers verspreid over de hele hersenen.

De ziekte van Alzheimer is niet bij iedere patiënt hetzelfde. Waarschijnlijk bestaan er vormen van Alzheimer met een groter en een minder groot tekort aan acetylcholine en wordt de aard (of de ernst) van de klachten mede bepaald door de hoeveelheid acetylcholine die iemand nog ‘over heeft’ (5). Door het cholinerge systeem te belasten (“provocatie-studie”) kan men een indruk verkrijgen van de toestand van het systeem: een heftige reaktie zou kunnen duiden op voldoende acetylcholine, terwijl een matte reaktie op een tekort zou kunnen wijzen (of andersom). Door de gescande patiëntengroep te behandelen met galantamine (of een ander medicament) is het mogelijk om na verloop van tijd díe personen te identificeren die wel of geen baat hebben gehad bij de behandeling (de ‘responders’ en de ‘non-responders’). Door vervolgens te kijken naar het verschil in hersenaktivatie (na galantamine-provokatie) tussen deze twee groepen zou je kunnen onderzoeken of activatieveranderingen een voorspellende waarde hebben voor het uiteindelijke succes van de behandeling: als er geen tekort is, dan hoef je het ook niet aan te vullen. Uiteindelijk hoop je natuurlijk dat er in de toekomst maar 1 scan nodig is om vast te stellen of iemand baat heeft bij een bepaalde behandeling (zoals galantamine).

De centrale rol van het cholinerge systeem bij aandacht en geheugenprocessen suggereert verder dat dit systeem in staat is om lichte verslechteringen in de geheugenfunctie (althans voor een deel) te compenseren (5). Als dit inderdaad zo is, dan zou de ‘vitaliteit’ van het cholinerge systeem informatie kunnen bevatten over het toekomstige beloop van een patiënt: als het systeem gezond is en nog goed in staat te compenseren, dan zouden de klachten nog wel een tijdje stabiel kunnen blijven (‘non-decliners’). Als het systeem al is aangetast en het compensatievermogen valt weg, dan is er mogelijk een snellere verslechtering te verwachten (‘decliners’). Om te testen of dit inderdaad zo is zijn we bezig om de patiënten uit de galantamine-studie tenminste 2 jaar te volgen (follow-up). Na afloop van deze periode kunnen we de decliners en non-decliners identificeren. Het verschil in hersenaktivatie na galantamine-provocatie tussen deze twee groepen zou dan patronen op kunnen leveren die voorspellend zijn voor het verdere beloop van de ziekte (prognostische markers; zie 'marker-studies').

Voor de toekomst hopen we dat dit soort medicatie-studies een veel gerichtere keuze van geneesmiddelen en behandelingsstrategie zal toelaten dan tot nu toe het geval is. Bovendien zou een scan van een patiënt met geheugenklachten bij partners of verzorgers van deze patiënt een hoeveelheid ongewisheid over de toekomst kunnen wegnemen die er nu altijd nog bestaat, zodat iedereen een beter idee krijgt waar hij of zij aan toe is.

Beschrijving van de gebruikte geheugentaken
Taak 1 is een ‘face-encoding’ taak. Patiënten kijken in de scanner naar (onbekende) gezichten die ze zo goed mogelijk moeten proberen te onthouden (terwijl ze aangeven of het gezicht een man of een vrouw betreft). Direct daarna volgt de face-recognition-taak, waarbij patiënten moeten proberen de eerder getoonde (en dus bekende) gezichten te onderscheiden van niet eerder getoonde (dus onbekende) gezichten (zie afbeelding 5).

Afbeelding 5. Voorbeeld van een foto die men tijdens taak 1 zou kunnen tegenkomen. U moet proberen het gezicht zo goed mogelijk te onthouden. Tevens drukt u in dit geval op de linker knop, want de foto betreft een man.

Taak 2 is een ‘n-letter back working memory’ taak. Deze taak doet een beroep op het ‘werk-termijn geheugen’: het soort geheugen dat je nodig hebt om telefoonnummers te onthouden. Patiënten moeten letters of lettercombinaties gedurende 1 tot 3 seconden kunnen vasthouden en hierbij eventuele andere letters negeren (zie afbeelding 6).

C E V Q V T R G U G L

Afbeelding 6. Voorbeeld van een letter-reeks die men tijdens taak 2 zou kunnen tegenkomen. De letters verschijnen 1 voor 1 om de seconde. In dit voorbeeld drukt men op een knop zodra een bepaalde letter twee letters eerder ook al een keer op het scherm is verschenen (streepje).

Afbeelding 7. Voorbeeld van hersenaktivatiepatronen zoals die optreden bij het actief onthouden van nieuwe gezichten (taak 1).

Afbeelding 8. Voorbeeld van hersenaktivatiepatronen zoals die optreden bij het uitvoeren van de
n-letter back werkgeheugentaak (taak 2).

Lijst van Referenties

Onderzoekscoordinator:
Rutger Goekoop, arts-onderzoeker
fMRI Laboratorium
VU Medisch Centrum Amsterdam